Orak hücreli anemi, genellikle HBB geninde meydana gelen bir mutasyon sonucunda ortaya çıkar. Bu mutasyon, vücuttaki hemoglobin proteininin bir alt birimi olan beta globin zincirinin yapısal bir bozukluğuna neden olur. Orak hücreli aneminin en yaygın nedeni, HBB genindeki Glu6Val adı verilen nokta mutasyonudur. Bu mutasyon, normalde glutamik asit amino asidini kodlayan bir kodonun valin amino asidini kodlamasıyla karakterizedir. Bu durum, normalden farklı bir hemoglobin proteininin oluşmasına ve bu da orak hücrelerinin oluşumuna yol açar.